Заветная мечта создать собственный театр заставляет Комиссаржевскую уйти из Александринского театра и вести переговоры по поводу гастролей с антрепренерами С. Сабуровым и А. Кручининым. Актриса будет играть с 15 сентября 1902 года до 15 мая 1903 года. Новинкой гастрольного сезона была пьеса Зудермана «Родина». Комиссаржевской дорога сердечная чистота героини, способность не только чувствовать, но и думать.

В начале 1903 года она сыграла новые роли — Вари («Вопрос» А. Суворина) и Анны Демуриной («Цена жизни» В. Немировича-Данченко). В эти роли актриса вкладывает столько «неподдельного отчаяния, что в театре витает ужас». Об исполнении Анны Демуриной писали: «Словно струна нежная и мелодическая зазвучала со сцены и, не находя себе вокруг сочувственного отклика, звучала все тоскливей и тоскливей, пока не зазвенела порывом безумного отчаяния, надрывом всех сил души».

15 сентября 1904 года на Итальянской улице в театре «Пассаж» трагедией К. Гуцкова «Уриель Акоста» открыла Вера Федоровна свой театр. Она отказалась назвать театр своим именем. Сознательно поставила первым спектаклем «Уриеля Акосту», в котором не была занята, чтобы показать работу ансамбля.

«Кукольный дом» был вторым спектаклем Драматического театра. Его премьера в Петербурге состоялась 17 сентября 1904 года. Известный критик Ю. Беляев считал «Нору» «чуть ли не лучшей ролью» артистки. По впечатлению Беляева, Комиссаржевская «пронизала рассуждения автора могучим трепетом своего чувства, — протест преобразила в выстраданное, в живую боль. В скорбных речах Норы — Комиссаржевской была тонкая правда, прекрасная художественная отгадка».

10 ноября 1904 года состоялась премьера «Дачников» Горького. «Варвару Комиссаржевская играла совершенно изумительно, — вспоминала актриса М.Ф. Андреева. — Весь театр был потрясен». Сама Комиссаржевская, по воспоминаниям брата, роль Варвары не любила, но понимала ценность пьесы для жизни театра. В октябре следующего года театр показал горьковский спектакль «Дети солнца». «Комиссаржевская вложила в роль Лизы все свои нервы, всю вибрирующую гамму своего задушевного голоса, всю скорбь и неудовлетворенность жизнью, столь подходящие и близкие ее дарованию», — писал Н.П. Ашешов.

Начав первый сезон в своем театре Норой, Комиссаржевская завершила его другой ибсеновской героиней — Гильдой («Строитель Сольнес»). Сольнеса играл Бравич. Зрительский успех был большим.

Драматический театр включал в свой репертуар и классику, что было вызвано стремлением сохранить коронные роли Комиссаржевской. В то же время театр нуждался в собственном художественном направлении. В мае 1906 года Комиссаржевская подписывает договор с молодым режиссером В.Э. Мейерхольдом. Ее театр переезжает в новое помещение на Офицерской. Вера Федоровна с оптимизмом смотрит в будущее.

Сезон 1906/07 года знаменовал собой открытие символистского театра в России. За четыре месяца показали десять спектаклей. Однако ни одна роль мейерхольдовской поры, кроме Беатрисы в «Сестре Беатрисе» М. Метерлинка, не принесла радости Комиссаржевской. Играя Беатрису, она не изменила себе. Вера Федоровна снова выступала в защиту обиженных, несчастных. И смерть Беатрисы становилась не поражением ее, а ярким протестом против грубости, пошлости, жестокости жизни.

Комиссаржевская чувствовала растущую неудовлетворенность. Театр терял зрителя, долги росли. Вера Федоровна не понимала, что лучшие символистские спектакли не нуждались в больших талантах. Поэт А. Белый высказался категорично: «…самой Комиссаржевской в этом театре нечего делать: было бы жаль губить ее талант».

В начале сезона 1908/09 года провалились еще два спектакля в постановке Мейерхольда — «Пеллеас и Мелизанда» М. Метерлинка и «Победа смерти» Ф. Сологуба. Комиссаржевская предложила Мейерхольду покинуть театр. Недовольный режиссер призвал Веру Федоровну к суду чести, но потерпел поражение по всем пунктам предъявленного обвинения.

В репертуаре Драматического театра остались «Победа смерти», «Пробуждение весны», «Вечная сказка», «Гедда Габлер», «Жизнь Человека» и даже не любимая актрисой «Свадьба Зобеиды». Современники вспоминают слова Комиссаржевской о последних годах работы: "Мне нечем больше жить на сцене. Я потеряла свое прежнее "я", а нового не нажила. Играть затем, чтобы доставлять публике удовольствие, я не в силах". Друзья замечали, что ее творческая энергия начала иссякать.

Комиссаржевская понимала, что руководитель театра из нее не получился. После разрыва с Мейерхольдом она обратилась за помощью к поэту-символисту В.Я. Брюсову.

В дневниках Брюсова есть такая запись: «1907, осень, 1908, весна. Встреча и знакомство и сближение с Комиссаржевской. Острые дни и часы. Ее приезды в Москву. Перевод „Пеллеаса и Мелизанды“. Позднее в Петербурге на первом представлении пьесы. Замечательная ночь. Перевод „Франчески да Римини“. Напряженнейшая работа трех недель. Разрыв Комиссаржевской с Мейерхольдом. Невозможность поставить пьесу. Весною мое сближение с Ленским. Обещаю ему „Франческу“. Неудовольствие Комиссаржевской».

Ощущение кризиса определило отношение актрисы к поэту. Она видит себя несчастной сестрой Беатрисой. Память о прошлых мятежных настроениях живет в предсмертном бунте монахини. Именем страдающей Беатрисы называет себя Комиссаржевская в письмах к Брюсову. В этих письмах переплелись отношения интимные и деловые. Ее эмоциональность, активность, призывы, рожденные предчувствием близкой катастрофы, тронули в Брюсове поэта. Его ответы — прекрасные стихи.

Дороги их расходятся. Оба почувствовали кризис символизма, и каждый по-своему отошел от него. Вновь оживленно шла переписка. Вновь появлялись стихотворения. Но отношения приняли узколичный характер.

Наступил последний, самый горестный период жизни актрисы. Все заботы последних двух лет сосредоточены на поддержании материальных дел театра. Решено было ехать в Америку. Гастроли проходили с 15 марта по 2 мая 1908 года и показались актрисе дурным сном, хотя сама она пользовалась большим успехом у публики. Корреспондент «Ивнинг джорнал» писал о Комиссаржевской: «Она самая большая актриса в настоящее время в Нью-Йорке. Она одна из великих актрис мира. Не заставляйте ее ждать признания, как ждала Дузе. Профессора драматических университетов, ведите своих учеников и сами идите учиться в русский театр».

Новый сезон начали в Москве. Выступали весь сентябрь. За старое ее хвалили, за новое ругали. За последние два сезона в ее театре появились «Франческа да Римини» Г. Д'Аннунцио и «Юдифь» Ф. Геббеля. Театр оставался верен символизму.

Актриса возобновляла «Дикарку», «Бесприданницу», «Родину». Зрители радовались встрече с обычной Комиссаржевской. Шумно и торжественно прошел пятнадцатилетний сценический юбилей актрисы. 17 сентября 1908 года она играла на сцене Эрмитажа в Москве «Дикарку». Она приняла бесчисленные делегации, получила сотни телеграмм, сцена утопала в цветах.

Комиссаржевская пытается работать над новыми образами в реалистической манере. Так, после Франчески да Римини она играла Элину («У врат царства» К. Гамсуна), а рядом с Юдифью появляется Мирандолина («Хозяйка гостиницы» К. Гольдони).

Сезон закончили в феврале сотым представлением «Кукольного дома». Был триумф, после которого она вместе с труппой отправилась на четырехмесячные гастроли по городам Сибири. Но поездка не принесла радости. Комиссаржевская тяжело заболела воспалением среднего уха, чудом избежала операции, едва не сорвав все спектакли.

Через два месяца после начала сезона 1909/10 года Комиссаржевская решила уйти из театра. У нее возникла идея создания театральной школы для воспитания нового актера. «Новый театр возможен только с новыми людьми. Их надо воспитывать. Театр закрою, всю себя посвящу созданию школы драматического искусства». Правда, она пообещала завершить запланированные гастроли.

Киев, Харьков, Одесса, Тифлис, Баку, Ашхабад, Самарканд, Ташкент… Последней вестью от Комиссаржевской, которую получил Белый, был проспект гастролей с февраля до мая 1910 года. На обороте актриса написала: «Я верю. Я буду ждать».